近日，江南大学糖化学与生物技术教育部重点实验室中西秀树教授团队青年教师柳艺石在GPI锚定蛋白生物合成调控机制的研究方面取得新进展，通过全基因组CRISPR–Cas9筛选，发现广泛表达的GPI锚定蛋白CD55前体和内质网驻留蛋白ARV1参与GPI的上调。研究首次阐明细胞维持GPI与蛋白前体平衡的分子机制。研究成果“Accumulated precursors of specific GPI-anchored proteins upregulate GPI biosynthesis with ARV1”发表于细胞生物学领域著名期刊Journal of cell biology（J. Cell Biol.https://doi.org/10.1083/jcb.202208159）。

糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚定化修饰作为真核细胞蛋白质糖基化修饰的重要方式之一，在细胞分化和生长、发育、信号传导、免疫以及受精过程中发挥重要作用。人体细胞中超过150种蛋白质被GPI修饰，包括酶、补体、配体和免疫调节因子等。大量研究发现，GPI锚定蛋白的异常表达与癌症和神经退行性疾病相关。因此，深入探究GPI锚定蛋白生物合成调控机制具有重要的生理学意义。GPI锚定蛋白的生物合成起始于内质网，经由高尔基体，最终表达到细胞膜表面。前期研究中，团队发现GPI的合成受到了内质网相关降解途径（ERAD）的调节。在ERAD途径缺陷的细胞中，GPI的合成上调，推测存在调控GPI合成的蛋白因子（图1）。

图1 ERAD-L的缺陷导致GPI的生物合成上调

进一步研究发现广泛表达的GPI锚定蛋白CD55前体和内质网驻留蛋白ARV1参与ERAD缺陷条件下GPI的上调。在GPI转酰胺酶缺陷的细胞中，GPI锚定蛋白前体无法获得GPI修饰，在C端保留未切割的GPI附着信号。ERAD活性缺失导致CD55前体的积累，进而上调GPI的生物合成。其中GPI附着信号肽是上调GPI合成的活性元件（图2）。为了确认GPI附着信号肽在GPI合成上调中的特异性，我们还对31种GPI锚定蛋白进行了测试，其中CD55、CD48和PLET1的GPI附着信号肽都可以增强GPI生物合成，同时ARV1是GPI上调的必要条件（图3）。

图2 GPI附着信号肽（CD55）的积累上调GPI的生物合成

图3 GPI锚定蛋白生物合成反馈调节机制

本研究是中西秀树教授团队在细胞糖生物学研究方面一个新的突破，研究阐明了GPI锚定蛋白生物合成反馈调节的分子机制，为进一步研究GPI锚定蛋白异常表达，如癌症细胞中GPI锚定蛋白表达过量的现象提供重要线索。

我院青年教师柳艺石为论文第一作者，大阪大学王宜成博士为该论文的共同第一作者，我院原教授藤田盛久和大阪大学Taroh Kinoshita教授为该论文的共同通讯作者，作者还包括我院青年教师周小满和张琳培等人。上述研究工作得到了国家自然科学基金（31900923，32071278）、江南大学国际联合项目和中央高校基本科研计划（JUSRP121015）等项目的资助。