研究综述：2026年3月，江南大学尹健教授联合中科院俞飚院士、德国马普所Seeberger院士在 Glycoscience & Therapy  在线发表题为“Carbohydrate-based vaccine engineering (CVE): An integrated strategy against bacterial infections”的文章。

原文出处：《Glycoscience & Therapy》

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.glycos.2026.100039                                   

第一作者：邹小鹏

通讯作者：尹健（jianyin@jiangnan.edu.cn）

通讯单位：江南大学生物工程学院

文章内容总览
    细菌感染是全球公共健康的重要威胁，每年造成大量死亡病例。随着抗生素耐药性问题的日益严峻，开发安全有效的疫苗是控制细菌感染的关键策略。细菌表面的荚膜多糖和脂多糖等糖链抗原具有良好的免疫原性，是细菌疫苗研发的重要靶点。在此背景下，糖疫苗在细菌感染性疾病的预防与治疗中作用日益突出。本文从早期多糖疫苗到新近发展的合成糖疫苗，系统梳理了抗细菌感染的糖疫苗发展概况，重点阐述了涵盖糖抗原制备、表位解析、糖蛋白偶联化学、制剂开发、临床前与临床评价以及监管审批在内的完整技术路线。在此基础上，该论文首次提出“糖疫苗工程（CVE）”概念，旨在为现有疫苗平台的优化以及下一代新型糖疫苗的创制提供全景式的技术路线与理论指导。

研究亮点与创新点：

1. 划分五代糖疫苗，明晰技术迭代与演进脉络

该论文从技术演进与免疫学机制的角度，在前人总结的基础上，进一步将糖疫苗的发展划分为五个阶段：第一代多糖疫苗、第二代糖蛋白疫苗、第三代糖工程疫苗、第四代合成糖蛋白疫苗以及第五代耦合型糖蛋白疫苗，不仅清晰揭示了技术与免疫学机制演变之间的内在逻辑，也进一步强调了精准表位设计和“免疫编程”在新一代疫苗中的核心作用，体现出从“经验驱动”向“理性设计”转变的发展趋势。

2. 提出“糖疫苗工程（CVE）”系统性框架，构建全链条技术体系

该论文首次提出了“糖疫苗工程（CVE）”概念框架，系统整合糖链抗原获取、免疫表位解析、糖链-蛋白偶联技术、疫苗制剂开发、临床前与临床研究和监管审批等关键环节，构建了贯穿糖疫苗研发全流程的工程体系。该框架从“分子结构-免疫识别-工程制造-临床转化”的整体视角出发，突破了以往以单一技术驱动的研究模式，系统梳理并阐明了糖疫苗研发中的核心关键技术，为现有疫苗的迭代升级及新型糖疫苗的理性设计与创制提供了重要的策略指导。

3. 应用与转化导向：强调产业化与临床应用

该论文以应用与转化为导向，系统描绘了糖疫苗从产业化到临床落地的完整路径。在产业化方面，重点分析了制造与控制（CMC）关键环节，阐明了提升批次一致性、去除病原体依赖和实现可控规模化生产的技术方向，并总结了从糖链纯度到结合物结构及杂质控制的全流程质量评价体系。在临床转化方面，系统覆盖了临床前免疫与保护评估、I-III期临床试验及上市后疫苗保护效果监控等流程环节。

总结与展望：

随着糖疫苗工程技术的不断发展，本文对糖疫苗的未来发展趋势进行了展望。首先，精准性与广谱保护将协同推进。得益于糖免疫表位解析技术的持续进步以及化学与酶法合成平台的不断完善，糖疫苗有望整合来源于多种病原体的保守糖免疫表位，实现单价接种、多病原防护的合成抗原制备，从而诱导更为广谱且高效的免疫保护。其次，“可编程”制造将逐步成为现实。将人工智能、自动合成等技术引入糖链合成，有望实现结构明确糖链分子的高效规模化制备，减少对天然提取多糖的依赖。这一转变不仅将推动生产流程的标准化、实现精准质量控制，还将显著加快对新发细菌感染性疾病威胁的响应速度。

此外，新型载体蛋白、佐剂及递送系统的持续发展，将进一步增强并延长糖疫苗诱导的免疫应答，从而最大化其保护效力，尤其有利于婴幼儿及免疫功能低下等易感人群。总体而言，随着创新技术不断贯穿糖疫苗工程（CVE）的各个环节，糖疫苗将在传染病防控中发挥愈发关键的作用，为全球公共卫生提供更加高效而精准的保护。

主要研究内容：

1. 糖疫苗的发展历程

糖疫苗的发展可分为五代：20 世纪 20 年代，Avery 和 Heidelberger 发现肺炎球菌荚膜多糖的免疫原性，为第一代多糖疫苗奠定基础，但此类疫苗引发 T 细胞非依赖性应答，免疫效果有限（尤其对婴幼儿和老年人）。

第二代糖缀合物疫苗将多糖与载体蛋白共价连接，可诱导强效 T 细胞依赖性免疫，产生高亲和力 IgG 并形成长效免疫记忆。

第三代疫苗通过工程菌一步发酵生物合成，提升了产品一致性，且无需致病菌培养和危险试剂。

第四代全合成糖缀合物疫苗借助糖类化学进展，可制备结构明确的关键保护性寡糖抗原，克服上述局限并提升免疫特异性。

第五代耦合糖缀合物疫苗针对多价疫苗中部分多糖缀合物体内免疫应答弱的问题，用设计合理的合成寡糖替代弱免疫原性天然多糖，实现精准免疫原编程并拓宽保护效力。

图1. 糖类抗菌疫苗的历史沿革与未来展望

2. 糖疫苗工程（CVE）的完整流程

本文详细阐述了糖疫苗工程（CVE）的综合流程，涵盖从糖链抗原生产到疫苗批准上市及后续监测的全环节，各核心阶段要点如下：

（1）糖链抗原生产：目前已上市糖缀合物疫苗主要依赖细菌来源多糖的提取，流程包括细菌培养、灭活和多糖纯化，菌株特性、培养条件及灭活试剂选择会影响多糖的结构完整性和产量，纯化后需通过多种分析方法验证纯度和结构；同时，化学或酶法合成聚糖是重要补充，借助糖基化工艺优化、自动化合成仪及人工智能应用，提升了合成效率和聚糖结构多样性，尤其适用于反应性较差的糖类合成。

（2）糖链免疫表位定位：糖链免疫表位定位是抗原设计的关键，糖芯片筛选可高效识别免疫显性糖表位，饱和转移差核磁共振（STD NMR）能在原子水平解析糖链与抗体的相互作用，为糖链抗原设计提供理论依据。

（3）活化与缀合：糖蛋白缀合物通过化学或生物方法实现糖类与蛋白质的共价连接：多糖需经化学试剂活化生成反应性基团，再与载体蛋白随机缀合；合成寡糖则通过引入末端基团结合双功能连接子实现蛋白缀合，载体蛋白预功能化可提升缀合效率，缀合过程的详细解析对保证疫苗质量至关重要。

（4）制剂：多数糖缀合物疫苗为多价制剂，需将多种单价抗原混合，常加入铝盐、CpG等佐剂增强免疫原性和持久性，再用批准的辅料和缓冲液稀释以维持稳定性，疫苗最终物理形态影响其稳定性、储存和运输。

（5）临床前研究：核心是评估疫苗候选物的免疫原性和安全性，包括动物免疫实验（检测特异性抗体生成）、杀菌活性检测（如OPA、SBA实验）和动物攻毒实验，通过多参数综合评价疫苗的保护效力。

（6）临床研究：分为三期：Ⅰ期评估人体免疫反应、安全性和耐受性，招募少量健康成人；Ⅱ期进一步评价免疫原性，确定最佳剂量和免疫程序，扩大研究人群；Ⅲ期为关键阶段，采用随机双盲安慰剂对照设计，在大规模人群中验证疫苗的保护效力、免疫持久性和安全性，为疫苗获批提供核心依据。

（7）批准、许可与大规模接种：疫苗获批需全面评估质量、安全性和有效性，包括生产工艺、临床前及临床试验数据的审查，确保产品质量一致性；上市后需持续监测，识别临床 trials 中未发现的罕见或长期不良事件，保障大规模接种的安全性。

图2. 糖疫苗工程研究技术路线图